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电影版《毁灭战士》采用了游戏《毁灭战士 3》的部分设定。
与 2016年的重启版《毁灭战士》没有任何关联，也没有耳熟能详的“那个男人（ Doom Slayer）”。
影片在接近结尾时，除了为影史贡献了近五分钟的第一人称射击视角，以及由巨石强森和卡尔·厄本扮演的一邪一正的动作戏之外，并无酣畅淋漓的爽快暴力场面。
整体节奏和氛围更偏向科幻恐怖。
剧中的 2026年，人类考古团队在内华达州沙漠，即洛杉矶北部的沙漠之中，意外发现了一个能够通往火星的“传送装置”。
随着一系列的科研活动展开，确认了该装置仅实现两点之间的快速传送，并将其称之为“方舟（ Ark）”。
同时，考古团队也在火星发现了一座古代都市，以及大量“人类”骸骨。
方舟的出现，促使人类的另一组织成立——联合宇宙航空公司（ Union Aerospace Corporation），简称“ UAC”。
UAC的前身是多家大型军工复合体，也曾是考古团队的资助方，再通过各种操作， UAC成功将方舟的使用权，和对火星的科研探索、矿业开采等权力归为己有。
2040年， UAC于火星地表建造了一座名为“奥杜瓦（ Olduval）”的研究中心。
旨在进行尖端武器测试、矿业挖掘，以及针对从古城中挖掘出来的“人类”残骸，展开人类学、考古学和基因等领域的研究工作。
初步检测结果显示，那些尸骸的基因与人类极为相似，或者说称之为“人类”也不为过，但唯一的区别在于火星上的尸骸携带 24对染色体。
染色体是基因的主要载体，并存在于细胞核内，而人类拥有 23对染色体，其中 44条常染色体， 2条性染色体。
后续又经过 UAC基因团队的多年研究，发现多出的那一对染色体，使得火星尸骸生前获得了超强力量、反应和愈合，几乎克服了各种疾病。
而这额外的一对染色体并非自然产生，同样是通过基因工程创造出来的“药剂”。
2046年。
UAC基因工程团队成功提炼出了第 24对染色体，并选择利用死刑犯进行注射试验。
可简陋的囚笼，缺乏武装人员的保护等多种因素，让获得超级力量，并且躯体发生严重畸变的死刑犯逃脱，也导致奥杜瓦研究中心陷入封锁状态。
之后， UAC紧急要求军方提供协助，于是由巨石强森所扮演的海军陆战队中士率领快速反应小队，使用方舟传送至火星上的奥杜瓦研究中心，执行“不择手段解除威胁，保护，并取回 UAC财产”的命令。
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